过去的很多年里，研究人员一直在开发有效的抗病毒疗法。尽管很多早期的尝试是无效的，甚至走了一些弯路。
Van Rooyen和Rhodes在1946年出版的《人类的病毒性疾病》中提出了对一些病毒感染的特殊治疗概念，重点是使用抗生素，包括磺胺类药物，用于流行性腮腺炎、天花的治疗。但现在我们知道，抗生素用于病毒感染通常是无效的。
1957年，艾萨克斯和林登曼首次描述了著名的干扰素。随后，人类干扰素被开发出来，用于治疗特定的病毒感染，即乙型肝炎和最近的丙型肝炎病毒感染。
然而，在20世纪50年代末发现的干扰素可能也是抗病毒疗法的另一个弯路。
时间来到了自20世纪50年代末，随着5-碘-2′-脱氧尿苷，即碘苷，被合成出来，并且显示出卓越的抗病毒活性之后，抗病毒药物开发才在随后的几十年里进入高速发展时期。
从1960s到现在，已经有大概九十种抗病毒药物被批准，近日，ACS C&EN盘点了这几十年来抗病毒药物开发的7个里程碑事件。
图片来源：ACS C&EN
1. 1963：碘苷（Idoxuridine）——第一个有用的抗病毒核苷类似物
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在抗病毒领域，许多人认为比尔-普鲁索夫博士在1959年描述的5-碘-2′-脱氧尿苷（Idoxuridine，IDU）和实现其抗病毒特性是一个最重要的早期里程碑。
然而，这种核苷类似物和类似的核苷类似物最早刊登于癌症杂志上，其目的是开发干扰DNA合成的分子，以便生产用于治疗肿瘤疾病的细胞抑制剂或细胞毒性药物。但这项工作意外的收获是发现IDU是某些大型DNA病毒的特异性抑制剂，最明显的是单纯疱疹病毒（HSV）。
这种化合物直到今天仍在使用，具有细胞毒性，因此只适用于局部应用。
2. 1977：阿糖腺苷（Arabinoside）——第一个可全身给药的抗病毒化合物
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1964年，M. Privat de Garilhe和J. De Rudder首次描述了阿糖腺苷（维达拉宾，Ara-A）的抗病毒活性。
Ara-A是核苷类似物中第一个具有足够的无毒性，可以全身给药的化合物。Richard Whitley博士证明了这种化合物的临床价值，该研究第一次表明，只要在疾病的早期开始治疗，就有可能遏制免疫抑制者的带状疱疹，扭转疱疹性脑炎和新生儿偶尔发生的压倒性疱疹感染的潜在致命性进展。
3. 1981：阿昔洛韦（acyclovir）——第一个高选择性的抗病毒化合物
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阿昔洛韦在抗病毒药物领域有着巨大影响力，是第一个高选择性的抗病毒化合物。它被称为 "第二代 "核苷类似物的原型，作为非处方药在英国上市。
阿昔洛韦是HSV编码的脱氧核嘧啶激酶的底物，通常称为胸苷激酶（TK），然后阿昔洛韦单磷酸酯被细胞激酶进一步磷酸化，产生的阿昔洛韦三磷酸酯是疱疹特定DNA聚合酶的有效自杀抑制剂。
阿昔洛韦已被公认为最安全的药物之一，在几十年的使用过程中几乎没有发生任何不良反应（除了与化合物的低水溶性有关），包括那些使用该化合物二十多年以抑制复发性HSV的病人。
4. 1987：齐多夫定（Azidothymidine）——第一个有效的抗HIV病毒药物
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20世纪80年代初，当HIV/艾滋病作为一种主要的新病毒性疾病出现时，抗病毒研究的科学已经很发达。第一个有效的抗病毒化合物（AZT，齐多夫定）已经在Burroughs Wellcome和国家癌症研究所（美国）筛选的化合物库中，并在1985年被迅速报道为逆转录病毒（包括HIV）的特异性抑制剂。
AZT的作用机制是基于该药物被细胞酶磷酸化为AZT三磷酸酯，然后与HIV逆转录酶的底物结合位点相互作用，从而起到连锁终止剂的作用。在发现AZT之后，又发现了其他几种双脱氧核苷（ddN）类似物（ddI、ddC、d4T、3TC、ABC、(-)FTC），这些ddN类似物，也被称为NRTIs（即核苷逆转录酶抑制剂）被正式许可用于治疗HIV感染。所有这些NRTIs的作用方式相似：在它们被磷酸化为三磷酸盐后，它们作为HIV逆转录酶的 "链终结者 "相互作用，从而防止形成原病毒DNA，否则会使感染状态永恒化（在原病毒DNA整合到宿主细胞基因组后）。
5. 1995：沙奎那韦（Saquinavir）——第一款针对HIV病毒蛋白的抗病毒药物
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对HIV基因组的阐释很早就揭示了HIV病毒存在特定蛋白酶，这为特异性抗病毒药物开发提供了靶标。
由乔-马丁博士和诺埃尔-罗伯茨博士领导的罗氏化学家和分子病毒学家团队实现了沙奎那韦的合成，这是第一个基于肽的过渡态模仿剂。沙奎那韦被证明在纳摩尔浓度下具有活性，是迄今为止描述的最有力的抗病毒物质之一。很快，沙奎那韦被其他几家竞争公司生产的类似化合物所取代。
目前，有七种蛋白酶抑制剂被授权用于治疗艾滋病毒感染：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安培那韦、洛匹那韦和阿扎那韦。
6. 1999：奥司他韦（Oseltamivir）——一线抗流感病毒药物
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M. von Itzstein和他的同事于1993年根据流感神经氨酸酶（NA）的晶体结构设计了几种唾液酸类似物Neu5Ac2en，并开发出了了4-胍基-Neu5Ac2en（Relenza），这是第一个NA抑制剂，由葛兰素公司上市销售。
但是，该化合物口服生物利用度差，因此必须通过吸入的方式来应用。随后，其他NA抑制剂被开发出来，包括更加成功的奥司他韦（Gilead sciences公司开发，C.U. Kim等人于1997年首次报告）。奥司他韦在结构中引入了环己烯环，用更亲脂的侧链取代了极性的甘油。奥司他韦是一种乙酯类前药，具有口服生物利用性，容易被肝脏中的酯酶转化为活性羧酸盐。
目前，奥司他韦依然是抗流感治疗一线用药。
7. 2020：瑞德西韦（Remdesivir）——广泛的抗RNA病毒活性
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瑞德西韦（GS-5734）是一种扰乱病毒复制的核苷酸类似物原药，最初在2014年的临床试验中被评估为挫败埃博拉病毒的爆发。随着对瑞德西韦广泛的抗RNA病毒活性的确认，多个小组评估了体外和体内的抗病毒活性，验证了其对冠状病毒的活性，包括对SARS、MERS等。随着Covid-19的爆发，瑞德西韦在2020年被FDA批准用于新冠的治疗。
小 结
在中国，已获批的抗病毒药物适应症集中在乙肝、丙肝、流感、腮腺炎等病毒感染。在研适应症也是集中在乙肝、丙肝、流感病毒等发病率较高的病毒感染。
在抗病毒感染领域，重点企业包括广东东阳光药、上海生物制品研究所、正大天晴、福建广生堂等。
中国抗病毒药物领域重点企业在研项目情况
数据来源：药智数据
在抗生素诞生几十年后，抗病毒药物终于迎来了自己的时代，目前几十种抗病毒药物已被正式批准用于治疗病毒性疾病。它们的应用主要是为了治疗疱疹病毒（HSV、VZV、CMV）以及HIV、HBV、HCV和流感病毒感染。
目前许多病毒的基因组序列已经可以获得，病毒蛋白的结构和功能也已经知道，从而为合理的药物设计确定了新的特定目标，但将特异性抑制剂转化为有效药物的困难仍然是药物化学家的主要任务。
