近日，苏州星曜坤泽宣布，CDE正式受理了公司首个慢性乙肝治疗产品HT-101注射液的临床申请（IND）。星曜坤泽是由复星医药旗下复健资本新药创新基金孵化的创新肝病治疗平台公司，HT-101是一款GalNAc偶联的siRNA创新药物实体，主要针对乙肝表面抗原(HBsAg)的清除。
本次IND申请的受理，意味着HT101有望成为首个进入临床阶段的国产GalNAc偶联的siRNA乙肝产品，为全球庞大的乙肝患者群体，提供了“中国创造”的治疗方案。后续星曜坤泽也即将开启本产品海外临床试验的申报工作。
中国有近一亿人感染HBV，有近3000万慢性乙肝患者(CHB)
目前慢性乙肝临床一线最主要的药物仍是核苷类药物，如拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替比夫定和丙酚替诺福韦。这一类药物的作用机理是借助乙肝病毒（ HBV ）逆转录酶整合嵌入病毒 DNA，导致 DNA 链复制终止，从而降低HBV DNA水平。核苷类药物虽然能有效地控制病情，但一旦停药病毒就可能反弹，不能清除病毒，且需每日服用，病人的依从性差。长期服用，也存在肾毒性和其他的副作用，如病毒耐药株的出现。除此之外，核苷类的药物对乙肝表面抗原(HBsAg)没有抑制效果。HBsAg是乙肝病毒(HBV)的外壳蛋白，是其首个检测标记物，HBsAg阳性是判断HBV感染的金标准。
据文献报道，慢性乙肝患者中有近25%左右患者会转化为肝硬化和肝细胞癌，如患者在肝硬化前获HBsAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低60倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。另外，较高的HBsAg水平易诱导免疫耐受，抗原HBsAg水平的降低有利于恢复HBV感染的免疫学控制。目前，临床一线用药包括核苷类(NUC)和干扰素类药物都不能特异性降低抗原HBsAg水平，更无法清除HBsAg。
乙肝的终极治疗目标是达到功能性治愈乃至完全治愈，当前临床上尚无治疗手段达到此目标。因此，实现乙肝的功能性治愈，存在巨大的，未满足市场需求。我国是乙肝大国，开发出可实现乙肝功能性治愈的药物，有望解决公共卫生事业的迫切需求，具有不可估量的社会和经济价值。
RNAi（RNA干扰）技术的出现，为实现乙肝的功能性治愈，提供了强有力的工具。基于RNAi的siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸），为目前最重要的两种RNAi药物形式。
最近，在2022年欧洲肝病学会（EASL）上，RNAi在乙肝治疗领域的突破，吸引了全球的关注。其中，GSK的Bepirovirsen的IIb期临床试验（B-Clear研究）的中期数据，更是一时间占据了各个公众号的头版头条。GSK宣布Bepirovirsen治疗24周后，在经过乙肝常规抗病毒治疗的227名患者中，28%的患者HBsAg和HBV DNA同时检测不到；在未接受过乙肝常规抗病毒治疗患者中，29%的患者HBsAg和HBV DNA同时检测不到，这一结果的提示慢性乙肝治疗有望实现功能性治愈。这项临床试验也验证了RNAi技术是目前破除乙肝治疗困境的最重要的手段之一。
HT-101的临床前药效试验（AAV-HBV小鼠模型）显示，单次给药后可显著地降低HBsAg、HBeAg以及DNA水平，尤其是在降低乙肝表面抗原（S抗原）水平，更是有着出色的表现中、高剂量组均可以降低S抗原接近1000倍！并且药效持续超过70天未见减弱。在可预见的未来的临床研究中，这将大大减少患者的给药频次，从而提高治疗的依从性，同时也会降低治疗成本。
在乙肝领域，星曜坤泽还布局了针对乙肝S抗原的中和抗体HT-102。该中和抗体，在AAV-HBV小鼠模型的药效试验中，单用有明显的抑制S抗原的活性，与HT-101的联用也显示出良好的协同效应（相较于两个单药，两药同时或序贯给药，对S抗原降低的绝对数值和作用时间，都有更加显著的效果）。中和抗体HT-102，已完成大部分临床前工作，计划在2022年内提交IND申请，并考虑临床试验中采用siRNA加中和抗体的联合或序贯治疗方案。需要指出的是，siRNA加中和抗体的组合为国内首创。两者联合用药，将大幅拓展受众群体，可以涵盖更广和病毒载量更高的乙肝患者。
在星曜坤泽的管线中，还计划布局治疗NASH的双特异性融合蛋白产品与相关细胞治疗产品，以及靶向于肝脏针对遗传疾病的RNA编辑疗法产品。上述产品均计划在未来1到2年内提交IND申请。
