2022年已经过半，对于药物监管机构而言，批准新药数量之争也迎来下半场。但备受关注的FDA，交出的答卷似乎略显疲态。
根据统计，FDA过去6个月批准的新药共计16种。要知道，2021年上半年，这一数字可是多达27种。从年度来对比，2021年，FDA批准的新疗法是50种，再往前一年，该监管机构批准了53种。自2018年首次突破50大关之后，FDA年度批准的新药数量还未跌破这一数字。
尽管今年上半年不乏“划时代”的新药获批，算上一些疗法适应症的扩大授权，也难以否认FDA在数量的表现有些平庸。
乐观的地方在于，今年下半年，同样有值得期待的重磅产品接受审批。不过假设FDA想要保持近年来设定的速度，它就得考虑加快批准新药物的步伐。而实际上，这或许面临不小挑战。
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2022H1：礼来、诺华等带来的Game-changers
癌症无疑是市场押注的热门领域，2021年，上市的抗肿瘤新药占比达到30%，多少回应了行业的关切。但到今年上半年，FDA批准的新药覆盖疾病相对更为均衡。
其中，抗肿瘤新药4款，血液疾病、抗感染病药物各3款，神经疾病、自身免疫疾病、代谢性疾病领域各2款，心血管疾病、眼科疾病各有1款。
抗肿瘤新药的代表之一，当属诺华推出的Pluvicto。该药是首款得到FDA批准用于治疗晚期前列腺特异性膜抗原阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌（PSMA阳性、mCRPC）成人患者的靶向放射性配体疗法。
在全球范围内，前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。Pluvicto上市前，对于不适合根治性切除患者的首选治疗方案为雄激素剥夺疗法，也即去势水平。很可惜，几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，最终都进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。并且，mCRPC是造成患者死亡的主要原因，5年生存率只有15%左右。
提高治疗获益标准的不仅有Pluvicto，也包括礼来研发的Mounjaro，后者代表了近10年来首个新糖尿病药物类型——将GIP和GLP-1两种肠促胰岛素的作用整合到一个新分子中，与其他糖尿病药物相比，Mounjaro还能减轻患者15到23磅的体重。
礼来带给业界的另一突破是首款斑秃疗法Oluminant。虽然这是一款常见的JAK抑制剂，但直到Oluminant的出现，才打破该药物类型治疗斑秃的空白。数据显示，对4mg剂量Olumiant治疗有反应的重度斑秃成年患者中，近75%在52周时头皮的头发覆盖率达到九成。
当然，MNC之外，Biotech的创新也不容小觑。今年1月，Immunocore带来的双特异性融合蛋白Kimmtrak获批用于治疗HLA-A*02:01阳性成人转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM），这也是全球首款TCR疗法。
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2022H2：ALS、CALD等罕见病或有转机
踩着上半年的尾巴，吉利德重新向FDA提交长效HIV疗法Lenacapavir的上市申请。这是首款潜在获批的HIV衣壳抑制剂，半年只需注射一次，也不会与目前已批准的抗逆转录病毒疗法（ART）产生重叠耐药性。
但是，FDA尚未受理该NDA，Lenacapavir的审批时间不清楚能否落在下半年。撇开不确定的Lenacapavir，随着时间的积累，还有大量的新药等待FDA在不到6个月的时间里给出答案，尤其对于罕见病领域。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）在上半年就有被讨论。5月，三菱田边制药美国子公司开发的Radicava ORS（依达拉奉，口服混悬剂）得到FDA批准。可这也改变不了ALS作为一种无法治愈且进展迅速的神经退行性疾病的事实。
行业的希望在来自Amylyx的AMX0035（Albrioza）。Albrioza是首个在ALS中显示出功能和生存改善的药物，6月在加拿大有条件获批。
FDA不乏先机，但它似乎有意慢下来。对于这款机制特殊——抑制内质网应激和线粒体功能障碍从而保护运动神经元免受损伤——的新药，3月，FDA专家委员会曾认为其有效性存疑，于是以6:4的投票结果，反对建议批准AMX0035。
在PDUFA日期被推迟3个月后，AMX0035将于9月迎来最终的审批决定。
另一家“死磕”罕见病的是蓝鸟生物。好消息是，Betibeglogene autotemcel（beti-cel）、elivaldogene autotemcel（eli-cel）两款基因疗法在上个月获得FDA专家委员会的批准支持。
eli-cel针对的是早期活动性脑肾上腺白质营养不良（CALD），后者可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。目前，CALD唯一有效的治疗方案是同种异体造血干细胞移植，不过据估计，超过80%的CALD患者亲属中没有匹配的供体。
至于beti-cel，拟用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β地中海贫血患者。该疗法从患者体内分离出造血干细胞，并利用腺病毒载体引入经过修饰、能行使正常功能的β球蛋白基因，属于一种潜在的一次性治疗基因疗法。
同样值得关注的是Amicus，该公司推出治疗庞贝氏症（Pompe disease）的两种药物组合（AT-GAA）也在今年下半年接受审批。据悉，组合中的miglustat已经获批用于治疗戈谢病（Gaucher disease），Amicus也提交治疗庞贝氏症的NDA。
随着FDA延期，miglustat和组合中另一款药物cipaglucosidase alfa的PDUFA日期，分别定为8月29日、10月29日。
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加速与谨慎之间，FDA怎样用好平衡术？
为了推动创新药物上市，FDA先后设立一系列加速审批程序，包括快速通道、突破性疗法、加速批准，以及优先审评。性质上，快速通道、突破性疗法和优先审评是特定药物认可，而加速批准是药物审评批准途径。
以审评方式而言，今年上半年共有13个新药是通过优先审评获得FDA批准，有6个新药曾被授予突破性疗法。这与近年的趋势相当。综合2017-2021年FDA批准的新药，使用加速程序的新药年均占比均在60%以上，尤其近三年，这一比例更是逐年上升。
繁荣背后，不无非议。2021年6月，FDA一反常态，在专家委员会给出负面评价的情况下，加速批准了渤健治疗阿尔茨海默病的新药Aduhelm，将公共对FDA的信任危机推向新高。一年的时间里，Aduhelm在商业上遭遇的滑铁卢，又进一步坐实当初加速批准的欠妥。
此前《英国医学杂志》（BMJ）报道，在加速途径下批准的253种药物中，高达44%的药物尚未被证明临床有效。根据一项研究，美国医疗保险Medicare在2017-2019年，为四种最终被撤回加速批准的抗肿瘤药物花费高达2.24亿美元之多。
摆在FDA面前的，是如何重塑公信力。2月，二度出任FDA局长前，Robert Califf曾承诺，如果提名得到确认，他将采取加速和“强有力的行动”，要求制药企业提供加速审批药物所需的科学证据。
到4月，FDA召开肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）会议，就PI3K抑制剂在血癌领域未来的临床试验设计进行讨论投票。ODAC专家几乎是全员赞同，PI3K抑制剂的批准需要基于随机数据而非单臂临床试验。此举或可看作是对加速审批程序的变革回应。
5月，FDA又发布新的指导草案，详细说明如何评估质量风险、不确定性来源和可能的缓解策略。根据这份长达12页的文件， FDA加强对CMC策略的把关。大多数情况下，如果产品具有未解决的质量问题时，FDA不会批准申请。
收紧口子之外，过去半年，FDA也试图为更扎实的创新疗法开发提供指引，例如在ALS方面，FDA成立罕见神经退行性疾病工作组，建立罕见神经退行性疾病的公私伙伴关系。
ALS科学战略概述了FDA将在未来五年内开展的一系列行动（截至2027年6月），以解决当前ALS药物开发时所遇到的障碍和挑战。
短期，FDA侧重于建立实施ALS科学战略所需的基础设施。根据计划，罕见神经退行性疾病工作组将分化出专门的ALS工作小组，来推进该领域的医学发展；中期，FDA集中在以患者为中心的药物开发领域，鼓励数据共享，制定研究数据标准；长期，FDA将加强临床试验的设计和实施，探索创新试验设计。
很显然，上述远水救不了近火。但或许对此时的FDA而言，慢即是快，少即是多。
