从“质量是检测出来的”、到“质量是生产出来的”、再到“质量是设计出来的”，我们对药品的理解越来越深、对质量的控制越来越强。
质量源于设计（Quality by Design, QbD)是一种系统化、结构化、基于科学和风险的药品研发方法，通过将药品质量和客户需求设计入药品中，在处方/工艺开发、中试/工艺放大、技术转移、注册/验证批次生产、商业化生产和生命周期管理过程中对生产工艺和药品变异性的关键来源持续进行识别、评价和理解。仅通过控制生产工艺即可控制药品质量，确保其安全性和有效性，同时具有良好的工艺稳定性。
那么，药品开发采用QbD的方法有哪些优势？如何将QbD理念贯彻到项目过程中？还有哪些QbD应用中的误区需要引起重视？就此，博药专访了博腾股份制剂研发副总经理赵建先生，听听他对QbD的看法。
赵建 先生
博腾股份 制剂事业部研发副总经理
01
QbD理念提出的契机是什么，经历了怎样的发展历程？
QbD概念的提出并非一蹴而就，而是监管机构、制药企业多方摸索，共同协商的结果。
从监管角度，一方面，从20世纪90年代末到21世纪初，美国FDA接受了很多仿制药申报，在这个过程中出现了一些数据造假等乱象，为了加强监管力度，确保数据真实性和可靠性，QbD的理念和方法应运而生；另一方面，不同药企申报资料格式千人千面，非常不利于审评，为规范申报资料的统一性，提高药品审评效率，将QbD理念和工具应用在申报资料中受到FDA的高度鼓励。
从药企角度，在21世纪初，一些大型跨国药企因前期处方工艺稳定性不足，导致在药品生命周期管理，以及从研发转移到生产过程中出现了工业稳健性和工艺能力等问题，针对这些问题，其生产质量体系提出了Quality by Design、Design for Manufacture的概念，反向推动企业在研发处方和工艺时，按照QbD的方式进行开发。彼时强生公司正与FDA合作，在一个新药项目的放大和工艺验证阶段应用了QbD理念，开发出稳健的工艺以及相应的设计空间，作为首批按照QbD理念申报的项目得到了FDA高度认可。在这样的时代背景下，促进了QbD理念被正式提出。
随后，2004年，FDA对cGMP进行升级，公布了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》文件，至此QbD的概念正式被提出，并被ICH（国际人用药品注册技术协调会)纳入质量体系，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10。
在我国，同样经历了从“质量是检测出来的”，到“质量是生产出来的”，再到“质量是设计出来的”这一发展过程。整个过程中，由于缺乏对QbD深入地理解和重视，国内企业走过不少弯路。直到2016年前后，随着仿制药一致性评价和创新药浪潮的兴起，国内制药行业和监管机构对QbD提出了越来越高的要求。“这几年，我们在与客户交流过程中，很高兴地发现国内无论创新药企还是仿制药企业，不仅对QbD接受程度有了逐步提升，同时对QbD的认知和理解也越来越深刻，进而使得行业整体水平得到了明显提升。”赵建说道。
02
作为一家专业CDMO，博腾怎样将QbD理念贯彻在项目过程中？
作为CDMO龙头企业之一的博腾股份，在相关团队提出将QbD理念、工具和方法融入到从研发到生产的整个过程时，公司管理层给予了高度认可，大力支持了快速实施落地，使得博腾QbD文化初现。
为此，博腾快速响应，首先建立了自己的研发团队及研发质量体系，并提出了在确保数据的真实性和合规性前提下，将研发质量体系变成一个文件管理、知识管理和培训管理于一体的系统。
在文件管理系统方面，博腾基于QbD的框架，开发了一套完善的药物开发流程。在不同的处方工艺开发时，可以基于QbD和CTD的模式对制剂研发、技术转移、工艺放大、注册验证批等各个阶段生成的大量文件进行管理。直接益处是，在将来撰写注册申报资料时，进行简单的排列组合就能生成CTD文件，而不是在需要申报时写回忆录。
在知识管理体系或者研发质量体系方面，博腾以ICH Q系列作为框架，并基于核心团队过去十多年的成功经验和心得，起草了上百份确保QbD理念和工具能够落地的指南，以指导研发团队以及项目组的工作。例如，如何开发创新药，如何开发仿制药？培训团队什么是QTPP，什么是iCQAs、CQAs，怎么开发设计空间和控制策略，如何开展技术风险评价，如何进行技术转移，如何确保药品工艺能力符合QbD的要求。换言之，我们基于此质量体系，确保了QbD框架的落地以及可操控性。
同时基于该研发质量体系，博腾在过去几年已成功开发了数十个项目。且在“干中练，干中学”中培养了多个QbD统计学、DoE方面的专家赋能研发团队，为客户交付更多的项目。
此外，博腾在交付客户的项目中，也采用了QbD的方式。首先，基于双方对QbD的认识和客户的实际情况，博腾团队先确定整个QbD的策略，即药学开发策略。然后在实际的项目执行过程中，确保制剂研发过程中处方工艺的稳定性。如，在分析研发的过程中，充分利用AQbD的方式和方法论，确保开发的分析方法具有一定的耐用性和稳定性。在工艺放大和技术转移的过程中，充分利用Lean Sigma以及QbD的方式来确保批内和批间的变异性，保证生产质量体系能够同时符合客户、博腾工厂生产和质量体系以及药监部门对药品质量的要求。
03
药品开发采用QbD的方法有哪些优势？
第一，药品开发采用QbD的方法最大的优势在于提升药品开发的成功率。药品开发和申报需要面向两大客户：一是生产者，他们需要足够的设计空间，以及适宜的控制策略，以确保工艺能力；二是监管机构，他们主要考虑设计空间，即药品的处方工艺分析方法及质量标准是如何开发出来的？如何能确保药品的安全性、有效性和稳定性？
在面向这两大客户时，QbD理念可以有效地提升药品开发的一次成功率。如，在仿制药开发时，我们希望无论是预BE还是BE都能一次通过。那么如何去做呢？
首先第一阶段，可以通过QbD的方式对处方工艺及分析方法相关的变量和参数进行研究，建立其与药品iCQAs和CQAs之间的相关性。如果仿制药的iCQAs和CQAs能够与原研和参比制剂达到一致，那么理论上与原研生物等效的可能性就会大大地提升。
第二阶段，我们还可以通过PK建模等方式去模拟iCQAs和CQAs对体内的吸收、分布、代谢、排泄整个过程的影响。如果做好这两个阶段，理论上就能达到一次通过预BE和BE的目的。
第二，建立基于QbD的无论是内训系统、知识管理系统还是研发质量系统，都可以很好地将我们在项目过程中积累的一些隐性知识显性化，显性知识结构化，从而持续积累组织、团队和个人的知识、经验和技能，形成良性循环，最大程度地降低关键人才的流失对项目和组织的影响。
第三，QbD理念可以确保药品在生产质量体系落地时，做到零偏差和零浪费。无论是在节约成本，确保药品质量，还是面对审计和监管，都有很大优势。
04
采用QbD方法开发制剂的大致流程是什么？
以创新药开发为例，大致可以分成以下四个阶段：
第一阶段：设计的计划阶段，对应创新药开发的临床前和处方前研究阶段。这个阶段通过临床前、处方前的研究工作来确定药品的目标产品质量概况（QTPP)，以及处方开发的策略。
第二阶段：设计的选择阶段，对应创新药开发的IND和临床1、2期研究。这个阶段通过处方的筛选、处方的开发和优化，系统考察关键处方变量对药品关键质量属性（iCQAs，CQAs）的影响，来确定处方的设计空间。同时，通过小试和中试工艺开发和优化，来系统考察关键工艺变量或参数对iCQAs和CQAs的影响，确定小试和中试工艺的设计空间，为下一步中试放大以及工艺放大做好相应的准备。
第三阶段：控制的定义阶段，对应创新药开发的临床3期、技术转移工艺放大，以及NDA注册申报阶段。在这个阶段，需要开发出商业化批量条件下的设计空间，同时通过技术风险评价系统识别影响iCQAs和CQAs的因素，并开发出相应的控制策略，以确保药品的供应能力符合QbD要求，并为将来商业化生产以及生命周期管理打好坚实基础。
第四阶段：控制的确认阶段，对应创新药工艺验证、商业化生产，以及生命周期管理阶段。在这个阶段，需要确认之前开发的策略，在工艺验证以及商业化生产过程中，能够连续生产出符合质量要求的药品，即确保药品的批内和批间的变异性能够最大程度降低。然后，基于第二、第三个阶段对处方和工艺的理解，通过生命周期管理的方式，持续改善药品的供应能力和质量。
05
践行QbD理念的难点有哪些？
从公司层面，整个QbD理念的融入是一个系统性工程，涉及从API研发到生产，制剂临床前处方开发、工艺开发到制剂工厂落地，需要多个职能部门参与和配合。所以需要公司层面的鼓励和倡导QbD与质量文化。尤其是像博腾这样的CDMO，要面向众多客户，如果没有上层领导对质量文化的大力倡导，QbD理念将很难推行下去。
从团队层面，推行QbD的难点在于，研发或CMC团队不仅需要对制剂专业技术领域有深入的理解，以及有丰富的经验知识，还要对QbD的工具和方法论进行掌握，这两者缺一不可。赵建表示：“要在团队层面充分认可QbD这套方法论需要一个过程，但值得高兴的是，博腾经过这些年的发展，已经积累了很多QbD的成功案例，当前对于QbD方法的应用基本上可以做到游刃有余。”
从人才层面，在QbD整个方法论和工具落地过程中，核心在于开发出一个设计空间，而要实现这一目标的前提是需要具备统计分析，以及DOE专业知识的人才，但在整个行业中，这类人才特别是能够和制剂研发生产融合起来的，仍然比较稀缺。
06
还有哪些QbD应用中的误区需要引起重视？
第一个误区：QbD延长制剂开发时间，增加开发成本。实际上，应该反过来说，QbD不是延长制剂开发时间，而是增加了制剂开发的效率，从长远来看，反而是节省了开发成本，主要体现在以下几点：
首先，建立基于QbD的内训系统、研发质量系统和知识管理系统培养出所需人才，并持续积累组织、团队和个人的知识经验和技能，形成良性循环，最大程度降低关键人才的流失对项目和组织的影响。而且在赋能客户方面，QbD也能产生很大价值。
第二，在前期处方工艺开发时，采用统计学的方法，生成大量的数据，看似会多一些批次，但是实际上在转移工艺放大，和注册申报时，采用全套QbD的方式，可以增加一次开发成功率，以及申报成功的效率和成功率。并能在生命周期管理中持续提高药品质量，且在设计空间内的变更不需要额外的补充申请，可大大降低注册和药品质量相关风险。而且在应对越来越高频率的飞行检查时，企业的风险也会大大降低。
第三，采用Lean Sigma的理念和方法，为充分理解变异性的来源并加以控制，需要在研发和生产过程中进行大量IPCs、iCQAs和CQAs检测，会增加了部分研发成本。但移交给生产质量系统的商业化生产工艺的工艺能力至少达到1.33，并可在生命周期管理中持续改善工艺能力，达到“零缺陷”的理想状态；同时在研发和生产中将可生产性和生产效率指标作为响应值持续优化，以达到“零浪费”。
最后，各个开发阶段通过DoE研究看似增加了开发周期和相应检测费用，比较浪费。但实际上通过良好的工艺设计，并结合不同的工具，如DOE、AI等，我们有信心确保在不同的项目中，能够将我们传统认为的QbD工作的增加控制在非常有限的空间之内。
第二个误区：QbD的应用仅停在风险评价和DoE研究的工具层面，实际上应上升到理念和方法论层面。此层面有三个关键点：
1. 通过数据驱动决策方法论：指整个过程中我们产生的大量数据，再基于数据做决策。
2. Variation：指通过各种QbD的方法，不断去识别导致药品质量属性变性的来源。
3. 设计空间和控制策略：指将识别变性的来源作为基础，通过技术风险评价，开发出相应的设计空间和控制策略，最大程度降低药品批内和批间质量指标的变异性。
DoE研究只是开发设计空间的其中一种方法，另外还有人工智能方法，如人工神经网络（ANN)、模式识别等方法，前提是数据质量有保证。
最后赵建强调，随着人工智能大数据算法、PAT等技术的快速发展，QbD基于风险和数据进行决策的理念方法论只是一个起点，在新技术的加持下，QbD还将赋能药品研发和生产领域进行数字化转型。实际上，博腾已在几年前就开始倡导数字化转型，并通过QbD方法论率先融入到全球数字化转型浪潮中。
