近年来，随着国内医药创新的快速发展，国内创新药领域成果频出，越来越多的企业开始在国际学术会议上展示创新成果。
2022年6月3日-7日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在芝加哥以线上线下形式举办。ASCO年会是全球肿瘤研究和治疗领域最权威和最具有影响力的交流活动。
在ASCO官网披露的本次年会报告摘要中，中国企业突破了既往以CD19、BMCA靶点为主的模式，报道了很多新兴CAR-T靶点产品，包括原启生物的GPRC5DCAR-T、斯丹赛生物的GCCCAR-T、科济药业的Claudin18.2CAR-T以及亘喜生物BCMA×CD19双靶点CAR-T。
表1 ASCO2022年会国内企业CAR-T产品
来源：安信证券
亘喜生物
GC012F是BCMA/CD19双靶点CAR-T产品，最新数据显示，该疗法完全缓解率近100%。
GC012F是一款双靶点自体CAR-T疗法，通过同时靶向BCMA和CD19靶点进行治疗。该候选产品依托于亘喜生物专有的FasTCAR平台技术，具备“次日完成生产”的优势。2021年11月，GC012F被美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤。目前正在中国开展多项IIT研究，以评估其治疗多发性骨髓瘤和B细胞霍奇金淋巴瘤的效果。
图1 FasTCAR与传统CAR-T生产过程对比
来源：亘喜生物官网
截至2022年1月26日，28例接受过深度既往治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，分别接受GC012F三种剂量水平的单次输注治疗：1x105细胞/公斤体重（DL1）、2x105细胞/kg（DL2）和3x105细胞/kg（DL3），中位随访时间为6.3个月（范围1.8-29.9个月）。
不同剂量水平的客观缓解率（ORR）分别为DL1：100%（2/2），DL2：80%（8/10）以及DL3：93.8%（15/16），在所有可进行微小残留病灶（MRD）疗效评估的患者中，100%（27/27）的患者达到了MRD阴性；75%（21/28）的患者达到了MRD阴性严格意义上的完全缓解（MRD-sCR）。在安全性方面主要是低级别的细胞因子释放综合征（CRS，0-2级93%），并未出现4级或5级CRS。未观察到任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。
原启生物
OriCAR-017第二代GPRC5DCAR-T疗法，I期研究结果展现了该疗法治疗RRMM的潜力。
GPRC5D是一种跨膜受体蛋白，主要在多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞上表达。自体GPRC5D导向OriCAR-017，拥有额外的专有Ori元素，是第二代CAR-T细胞，在扩展性和耐用性方面有所提高。
2021年6月9日至2022年1月31日共纳入11例患者。9例患者完成输液，8例可进行疗效和安全性评价，第9例于2022年1月23日完成输液，中位年龄为65岁。2例因疾病进展迅速而暂停输液。8名患者的中位随访时间为109.5天（范围32-195天），观察到100.0%的ORR，先前接受过BCMACAR-T治疗的3名患者中，1名sCR、1名VGPR、1名PR。输注后第28天，8名患者流式细胞仪检测骨瘤MRD为阴性。在安全性方面，最常见的治疗出现的不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少（G3/4:100%）、淋巴细胞减少(G3/4:100%)和贫血（G3/4:87.5%）。所有患者均经历了CRS，常规干预（托珠单抗和类固醇）后所有CRS均迅速缓解，中位发病时间为3天（范围0-8），中位持续时间为6天（范围5-8）。
科济药业
CT041是全球首个进入II期实体瘤的CAR-T，有望率先突破胃癌
CLDN18.2在70%-80%胃癌患者及约60%胰腺癌患者的癌组织中普遍表达，从表达量上来讲CLDN18.2要远高于HER2（胃癌10-20%）、PD-1/PD-L1等在胃癌患者的表达率，这可能意味着CLDN18.2成为胃癌和胰腺癌患者治疗更优的靶点，2022年3月3日获NMPA批准CT041国内进入II期临床，成为全球首个获批进入II期临床的实体瘤CAR-T，并有望成为全球第一个商业化实体瘤CAR-T品种。
CT041在2020年获得FDA孤儿药认证用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ），2021年获EMA授予孤儿药认证以及优先药物资格（PRIME）用于晚期胃癌，也成为全球首个拿到PRIME资格的实体瘤CAR-T药物。2022年1月，CT041被FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部。
图2 科济药业CAR-T细胞管线
CT041在三线及三线以后治疗GC/GEJ初步临床数据显示：在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量（RP2D）2.5×108CAR-T细胞治疗的18例GC/GEJ患者中，ORR为61.1%，mPFS5.6个月，mOS9.5个月（中位随访时间7.6个月，从患者用药开始计算）。从得到的数据来看，治疗效果要好于已有治疗手段包括PD-1/PD-L1药物、RC48-ADC在HER2阳性3L胃癌治疗。相比于胃癌末线患者的其他治疗药物，CT041在ORR上已经取得了显著提升。科济药业在中国已经进入关键II期临床试验，并预计在2022年H2在北美启动关键II期临床试验。
表2 三线及以上胃癌治疗药物数据对比
来源：浙商证券
斯丹赛生物
GCC19CAR-T是一款实体瘤CAR-T领先疗法，在治疗转移性结直肠癌中显示出临床疗效
斯丹赛生物的GCC19CAR-T产品是基于其CoupledCAR实体肿瘤平台的首个临床候选药物。CoupledCAR的起源是观察到CD19CAR-T细胞活性触发免疫系统并导致所有T细胞增殖，包括任何非转导的T细胞，这表明CD19CAR-T细胞活性在不需要实体瘤CAR-T细胞结合靶抗原的情况下诱导实体瘤CAR-T细胞增殖。CoupledCAR-T细胞经过工程改造，可释放细胞因子，促进实体瘤CAR-T细胞增殖、肿瘤浸润和靶细胞杀伤。
CoupledCAR作用机制：
（1）当CD19CAR-T细胞杀死B细胞时，会产生信号分子(A)，从而导致实体瘤靶向CAR-T细胞的活化和增殖，而无需实体瘤抗原(B)。
来源：斯丹赛生物官网
（2）CoupledCAR-T细胞释放细胞因子，促进实体瘤CAR-T细胞浸润肿瘤(C)并杀死靶细胞(D)
来源：斯丹赛生物官网
截至2022年5月3日，入组的21名受试者中，13名受试者被纳入剂量水平1（1×106个细胞/kg），8名受试者被纳入剂量水平2（2×106个细胞/kg）。对于两个剂量水平的综合ORR为28.6%(6/21)。对于剂量水平1，ORR为15.4%(2/13)。对于剂量水平2，ORR为50%(4/8)，其余4名受试者在3个月内疾病控制率（DCR）为100%时具有最佳的疾病稳定（SD）总体反应。最常见的不良事件是20/21名受试者（1级19/21(90.4%)或3级1/21(4.8%)）的CRS和20/21名受试者的腹泻（1级6/21(28.6%)，2级5/21(23.8%)，3级9/21(42.9%))。在2/21(9.5%)的受试者中观察到ICANS，其中一名3级和一名4级，使用皮质类固醇症状得到缓解。
除此之外，杨森和传奇生物联合开发靶向BCMA的CAR-T疗法Carvykti已获得美国FDA和欧盟的批准，ASCO摘要显示，截至2022年1月，在19名接受治疗的患者中，中位随访时间为13.4个月时，ORR为100%，90%的患者获得完全缓解或更好的应答，95%的患者达到非常好的部分缓解。12个月时的mPFS为90%，中位缓解持续时间尚未达到。
总之，医药行业在一系列鼓励创新的纲领性政策刺激下，我国创新药产业已经进入大风口时代。近年来，国内创新药迅速崛起，并陆续进入收获期。
在2022年ASCO大会上，我国共有超过50家药企的近240项研究中稿，可见我国创新临床研究已经获得国际学术界的广泛认可。在CAR-T治疗方面，中国企业突破了既往以CD19、BMCA靶点为主的模式，报道了很多新兴CAR-T靶点产品，体现了在后PD-1时代，我国的创新药竞争已经慢慢从“泛泛创新”进入“精选优质化创新”的时代。
