代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是临床常见疾病，我国成人患病率达 30% 以上，在患病基础上，若不加干预会有部分发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），继而诱发肝脏纤维化、肝硬化甚至肝癌[1]。疫情之下，更是加剧新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者不良结局风险[2]。
亚太肝脏研究学会（APASL）建议对伴有脂肪性肝炎和纤维化的 MAFLD 患者进行药物治疗，以降低出现代谢风险因素和/或合并症的风险[3]，而目前临床对 MAFLD、NASH 防治方面的病理机制不甚清楚，对脂肪变肝细胞在 NASH 进展过程中发挥的作用也知之甚少；与此同时，MAFLD 是一种进展缓慢的疾病，临床终点结局需要很长时间，因此直接证据获取难度大，导致医生和患者认识不足且临床治疗手段乏善可陈。
为了解决上述相关问题，2022 年 5 月 13 日，由赛诺菲公司主办的第三届全球肝脏健康论坛以线上会议形式顺利举办。本次会议邀请国内外知名肝病专家，围绕 MAFLD 和 NASH 分享了肝病治疗与基础研究领域的前沿资讯。
MAFLD 加剧新冠不良结局，临床更需重视
菲律宾圣托马斯大学 Sollano 教授指出，MAFLD 和 COVID-19 可相互作用，从而导致患者临床结局更差：
● COVID-19 患者易出现肝损伤：一项观察性研究显示，20% 无基础肝病的 COVID-19 患者有肝损伤，其中 18% 的 COVID-19 和肝损伤患者在住院期间死亡[4]。
● 基础肝病增加住院率、死亡率：在对 2,780 名 COVID-19 患者的实时网络分析中，相较于无肝病患者，肝病患者因 COVID-19 的住院率（52% vs 30%）和死亡率（12% vs 4.3%）均显著提升[5]；
● MAFLD 增加重症新冠风险：在一项回顾性研究中，与非 MAFLD 患者相比，患有 MAFLD 的非糖尿病患者发生重症 COVID-19 的风险增加 4 倍（OR 4.22）[2]。
Sollano 教授称，这种相互作用关系，可能是受到 ALT 和 AST 升高、细胞因子水平升高等因素的影响：
在 MAFLD 患者中，通常显示 ALT 和 AST 水平升高，这是缺氧性肝损伤的特征[6]，而 ALT 和 AST 升高可导致 COVID-19 患者结局较差[7]。细胞因子风暴也可能是 COVID-19 患者肝损伤的原因之一，重症 COVID-19 患者中，IL-6 等促炎性细胞因子水平相较于轻症患者显著升高、CD3+T 细胞等抗炎免疫细胞水平则显著降低[8]，以上还需要更进一步研究。
目前 COVID-19 疫情情况仍不容乐观，临床上更需要提升对 MAFLD 的重视程度。接下来，我们着眼于 MAFLD 本身，进一步了解其发生发展的相关机制，以及治疗的最新进展。
靶向膜保护作用可能有利于 MAFLD 改善临床结局
首都医科大学、肝脏保护与再生调节北京市重点实验室主任安威教授表示，磷脂是细胞和亚细胞膜的重要成分，如果降低磷脂水平或改变磷脂组成，可能造成肝细胞膜和细胞内膜的损伤，并导致膜流动性下降[9]。细胞和细胞内膜破坏则可进一步导致 MAFLD 的发生，包括破坏线粒体相关膜（MAM）结构和功能完整性，可能引发多种肝代谢性疾病[10]。
必需磷脂（EPL）与细胞膜稳定性改善息息相关，临床前证据已经揭示了 EPL 的各种功能，包括渗入体内磷脂，增加膜流动性等（如下图）[11]。
而相关研究也提示，EPL 靶向治疗肝损害，其保肝机制如下：
● 肝细胞主动再生：EPL 通过促进有丝分裂或者增加 DNA 含量刺激肝脏再生[12-14]；
● 解毒作用： EPL 通过抑制脂质过氧化，帮助解毒和去除毒性物质，同时可防止细胞发生脂肪变性、纤维化或者更加严重的肝硬化[15-17]。
● 细胞水平的保护作用： EPL 可增加膜的流动性，帮助重要物质跨膜转运，以保护肝细胞，同时保护遗传物质，并减少细胞凋亡[12,14,17]。
肝脏保护剂是治疗 MAFLD 主要药物，EPL 最新临床证据提供相关佐证
德国消化内科专家 Dajani 博士认为， 目前针对 MAFLD 的治疗尚无公认的有效药物。但作为辅助治疗，肝脏保护剂（包括 EPL）仍然是治疗 MAFLD 的重要选项[18]。支持给予 MAFLD 患者使用 EPL 的最新相关证据主要包括：
● 降低 MAFLD 患者的转氨酶水平：在一项开放标签、随机化试验中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）平均值由 87 IU 降至 41 IU，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）则由 72 IU 降至 49 IU[19]。
● EPL + 抗糖尿病治疗（AD）显示甘油三酯和胆固醇水平持续改善：比较 EPL + AD 与 AD 单独用药治疗效果的荟萃分析结果显示，与 AD 单独用药治疗相比，EPL + AD 治疗可显著降低甘油三酯水平[–49.33 mg/dL（–66.43，–32.23）；P < 0.0001]，以及总胆固醇水平[-29.74 mg/dL （-36.02，-21.45）；P < 0.0001][20]。
● 改善 MAFLD 患者的超声检查和弹性成像结果：超声检查结果表明，在接受 EPL 治疗的患者中，脂肪浸润由较高降到较低水平，甚至正常水平；同样，纤维化指标由较高降到较低水平，部分患者甚至降至正常水平[19]。
● 减少 MAFLD 患者的脂肪变性：MANPOWER 研究证实，在 NAFLD 合并心血管代谢紊乱的患者中，EPL 治疗 6 个月后，肝脏弥漫性强回声、远端回声信号衰减、肝脏结构呈异质性、血管形态不清等超声检查结果均显著改善，并且观察到治疗 3 个月后，接受 EPL + 降血脂治疗和 EPL 单独用药的患者的脂质谱显著改善（P < 0.05）[21]。
● MAFLD 患者相关指标有所改善，症状得以缓解：荟萃分析显示，EPL 可改善 MAFLD 患者的相关指标，在一定程度上减轻患者症状[20]。
上述客观指标的改善，提升了患者对治疗的满意度[22]，与此同时，EPL 治疗在减轻 MAFLD 患者症状方面也有相关证据支持[20]。
NASH 治疗药物临床数据有限，多种药物仍处于后期开发阶段
上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任陆伦根教授强调，我国指南/共识中，改变生活方式是 NAFLD 的一线治疗，而对于活检证实为 NASH、肝酶异常或有显著纤维化的 NAFLD 患者，则建议选择使用肝脏保护剂作为辅助治疗[1,23]，但目前为止，关于这些治疗对肝脏组织学改善的数据仍然有限[24]。
目前来看，NAFLD 药物开发主要面临三大挑战[25]：
● 相关临床前模型：大多数临床前动物模型未表现出 NAFLD 的代谢表型。
● 靶点异质性：NAFLD 是一种复杂的疾病，具有许多与疾病不同方面相关的潜在分子靶点。
● 临床相关终点：NAFLD 是一种进展缓慢的疾病，需要数年甚至数十年才能达到临床「硬」终点（如肝脏相关和全因死亡率）, 而 NASH、纤维化需要肝活检，易受采样误差和观察者间差异影响，作为临床终点具有局限性。
迄今为止，尚无获批用于治疗 NASH 的药物，但多种 NASH 和 MAFLD 治疗药物正处于后期开发阶段，在 NASH 的未来治疗中，包括 EPL 和熊去氧胆酸（UDCA）在内的肝脏保护治疗很可能与新疗法一起使用，其中 EPL 有降低 NAFLD 疾病严重程度的趋势[20]；UDCA 治疗降低了 ALT，但未降低 AST[26]。
小结
对于国人来说，尤其是疫情期间，MAFLD 由于和 COVID-19 可相互作用导致更差的结局，因此是需要重点关注的疾病之一。
本届全球肝脏健康论坛深入探讨了 MAFLD、NASH 的相关病理机制，让我们认识到了肝脏保护剂 EPL 靶向膜保护作用可能有利于 MAFLD 临床结局。虽然目前尚无获批用于治疗 MAFLD 的药物，但本次大会所展现的 EPL 为 MAFLD 带来的获益，为临床医生提供了新的治疗理念，相信 MAFLD 的未来充满希望。
