这个故事还要从环己胺说起，环己胺作为一种工业品，具有麻醉作用，但是具有毒性，不适合作为麻醉剂。而1950年代，战争还在持续，尤其是美国在1955年发动越战。而优良的麻醉药一直都很稀缺，在那个年代尤甚。一家叫Parke Davis的公司肩负使命，决定研发麻醉剂。他们从环己胺开始着手，并利用格氏试剂合成了苯环利定（phencyclidine）及其衍生物共60种化合物，在1958年完成了对这些化合物的药理学测试。
苯环利定的化学结构式
失败的探索
实验表明，苯环利定对啮齿类动物有麻醉作用，会使鸽子发生昏迷。苯环利定表现出的麻醉作用令研究人员感到惊喜，后让名为Edward F. Domino的助理研究员进一步扩大实验规模。Domino发现，苯环利定会使犬类产生谵妄的不良反应，但对于猴子来说确是非凡的麻醉剂，并且是安全的。
在完成动物实验之后，Parke Davis公司决定将苯环利定用于临床外科手术，但结果却不如预期，在给予苯环利定的患者中，出现了严重的谵妄与幻觉，长时间使用会让人成瘾、使用过量会使人昏迷，有的人会出现癫痫与自杀行为，这种现象是不可接受的。与此同时，一位叫Elliott Luby的心理医生对苯环利定也很感兴趣，他让精神分裂症患者服用此药，结果发现这类患者更具有攻击性且更难管理，这似乎加重了病情。虽然研究还在进行，但几年之后，大家得到一个共识，苯环利定不适合作为麻醉剂使用。
成功的到来
Parke Davis公司最终并未因此放弃这类研究，苯环利定虽然会出现谵妄现象，但如果合成短效苯环利定衍生物，只会让患者短时间内出现谵妄现象，就像乙醚麻醉一样，也许会被患者所接受，于是他们接着寻找新的苯环利定衍生物。 1962年，一位叫Calvin Lee Stevens的化学博士合成了多种结构独特的衍生物，并交付药理学家做动物实验，主要是猴子的动物实验。所谓皇天不负有心人，他们发现了一个效果极好的麻醉剂，并且是短效的、安全性高的化合物，命名为CI-581，也就是后来的氯胺酮（ketamine）。氯胺酮在1964年开启了临床试验，并于1970年作为短效解离型麻醉剂被美国FDA批准上市。氯胺酮麻醉效果稍逊于苯环利定，但是它具有更短的作用时间，使患者出现副作用的概率更小。
氯胺酮的化学结构式
作用“迷雾”
氯胺酮虽然已上市，但是很长时间内仍然不知道作用靶点。直到1982年，David Lodge发现它的靶点是NMDA受体（glutamate N Methyl-D-aspartate calcium channel）。氯胺酮被证实可竞争性地作用于NMDA受体，抑制NMDA受体使神经元活动减弱，产生麻醉作用。这一说法后来也被多位科学家证实。此外，科学家还发现，（S）-（+）-氯胺酮的活性是消旋体的2倍，且氯胺酮多种代谢产物也具有很好的活性。
“邪恶”天使
越战期间，美国国内反战情绪浓烈，战争给美国士兵与退伍军人带来了身心的双重伤害。在此期间，作为麻醉剂的苯环利定与氯胺酮在伤员中大量使用，因为这两个药物不仅有麻醉镇痛作用，也具有各种副作用，使伤员产生好像灵魂脱离身体的幻觉与快感，于是这两种药物在美国非常流行。但大量吸食氯胺酮后，后果也是可怕的，中毒现象屡有发生，也会引起吸食者的情绪不稳，让他们感到焦虑抑郁，并最终厌世而选择自杀。氯胺酮就像猛虎一样吞噬着人们的健康。后来政府意识到问题的严重性，将苯环利定列为I级管制药品，氯胺酮作为III级管制药品。
氯胺酮像老虎一样凶猛，夺去人们的生命
老树开花
镇痛作用 后来有多项研究表明，氯胺酮不仅作用于NMDA受体，也作用于大脑皮层一种去极化激动的阳离子通道（HCN）；使边缘系统与丘脑-新皮质系统分离，产生一种独特的麻醉状态，表现为木僵、镇静、遗忘和显著镇痛，这就是“分离麻醉”；此外，还有研究结果表明，氯胺酮与阿片受体结合而产生镇痛效应。目前，氯胺酮已用于多种疼痛的治疗，如术后疼痛、晚期癌症疼痛等。
抗抑郁作用 早在2000年，Berman 等人首次发现氯胺酮对抑郁症患者有良好的治疗效果。2006年，美国NIH的一项针对难治性抑郁症患者的临床研究得到相似的结果，单次静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮，很快产生明显抗抑郁作用，且维持一周的治疗效果。2019年3月5日，美国FDA批准 Janssen公司的SPRAVATO™（esketamine，艾氯胺酮，S构型的氯胺酮）CIII鼻喷雾剂用于治疗抵抗性抑郁症的成年人。
作为麻醉药的氯胺酮，由于其显著的麻醉效果一直在临床上使用，但由于它具有致幻与致昏迷的后果，又被严格管制。好在科学家从未放弃氯胺酮，一直研究着它在新领域的应用，所谓凤凰涅槃，浴火重生，人们又发现它的抗抑郁作用，这也是抗抑郁药领域的重大突破。说氯胺酮是“双面天使”一点也不为过，但怎么使用，还在于人心。
