“我每天都想死。” 53岁的美国人Dana Manning长期受抑郁症困扰，他几乎尝试了所有的抗抑郁药物，都没有效果。目前全世界有超过3亿人受难治型抑郁症影响，这些患者无法使用标准药物缓解症状，这让他们时刻处于自杀风险之中。
3月5日，美国食品及药品管理局（FDA）批准了30多年来的第一款新型抗抑郁症药物，主要用于治疗像Dana Manning这样的难治型重度抑郁症患者。它的作用效果和机制与之前的药物不同，常规药物需要几周至几个月才能见效，这款新药在吸入后最快仅需要几十分钟就能起效。
不过也有人对这种药物表示担心，因为这种新药的主要成分包含“艾氯胺酮”，是一种潜在的毒品。之所以这么说是因为艾氯胺酮是氯胺酮中的主要成分，而氯胺酮是一种麻醉药物，也被用作派对迷幻毒品，俗称“K粉”，它由两种镜像异构体组成，艾氯胺酮是其中之一。艾氯胺酮同样具有镇静、致幻等作用。有研究人员担心这种新药可能有被滥用的风险，同时长期使用可能产生成瘾等不良后果。
FDA最新批准的抗抑郁药
药物与毒品只有一步之遥
对于氯胺酮来说，是毒品还是药物，只在一线之间。在适当剂量下，医生们将氯胺酮用作麻醉剂和止痛剂。但因为它具有解离和致幻等作用，也使其成为迷幻毒品“K粉”的主要成分。
氯胺酮的三维结构。图片来源：Wikipedia
21世纪初期，研究人员发现了氯胺酮的抗抑郁作用，虽然目前尚不明确它是如何在大脑中起作用的，但是从数据来看，它可以非常迅速地缓解抑郁症的症状，只需要几个小时就可起效。
20年前，美国伊坎医学院院长Dennis Charney首先发现了氯胺酮在治疗抑郁症方面的效果。在研究中，研究人员给予7名抑郁症患者氯胺酮后，他们都感觉到病情有所缓解，这一研究于2000年发表于学术期刊Biological Psychiatry中。由于当时这项研究规模比较小，所以并没有得到关注，其它科学家并没有继续跟进这项研究。“他们都不相信可以在用药几个小时后，就可以达到抗抑郁的效果。”Dennis Charney说。标准的抗抑郁症药物，通常需要几个星期到几个月的时间才能起效。
用于治疗的氯胺酮药物。图片来源：Wikipedia
六年之后，Charney进行了一项重复性研究，这次有17名难治型抑郁症患者参与，他们平均使用过6种抗抑郁药物，都没能够缓解病情，其中还有一些人使用电刺激这种终极治疗手段，也没有效果。神奇地是，他们在使用了氯胺酮后，70%的患者在一天之内抑郁症就得到了缓解。
从这个时候开始，其它科学家才陆续进入这一领域开展进一步研究。2009年发表的研究表明，有自杀倾向的抑郁症患者在经过氯胺酮治疗后，在24小时内有了改善。第二年，有研究显示氯胺酮抗自杀倾向的效果在40分钟之内就得以体现。
后续的系列研究表明，氯胺酮会对大脑产生持续作用，其可以快速诱导前额叶皮质中神经元棘突与树突的生成，24小时后就能形成大量的成熟棘突。还有研究发现给小鼠注射艾氯胺酮数小时后，可以促进小鼠海马齿状回神经元的成熟，并且细胞增殖速度也同时上升。这些都有可能是抑郁症缓解的作用机制。
艾氯胺酮，商业化的选择
从2009年开始，制药企业开始参与到氯胺酮抗抑郁症药物的研发中，但是他们不能直接使用氯胺酮。因为，氯胺酮已经被列为一项“通用药物”，也就是说这种药物已经相当普及，不再受到专利保护，制药公司也无法通过专利来获取收益。
因为，他们转向氯胺酮的“近亲”艾氯胺酮来获得专利保护。在制药公司第一项艾氯胺酮治疗抑郁症患者的试验中，有68名高风险抑郁症患者参与。结果使用艾氯胺酮的患者中，有40%在24小时内不再具有自杀倾向。
2018年5月，强生公司公布了两项艾氯胺酮喷鼻剂III期临床试验的结果，“第一项研究结果表明，在治疗难治型抑郁症方面，艾氯胺酮能够延长复发时间，第二项研究表明长期来看，并未发现新的安全性问题。”美国麻省总医院精神疾病专家Maurizio Fava在一份声明中表示。
在此次FDA批准之前，强生公司提交了5项关于该药物的III期临床结果：三项短期效果研究，一项持续性研究以及一项长期安全性研究，这些试验共包括1700多人。在短期效果研究中，有一项结果显示阳性，表示具有临床上的显著效果。根据一份备忘录，此前的抗抑郁药物是在两项阳性短期试验的基础上，才得以获批。不过即使如此，2019年2月，FDA咨询委员会以14票赞同，2票否定的结果，建议批准该药品。
2019年3月5日，FDA正式做出了批准的决定。
成瘾问题令人担忧
投票反对批准艾氯胺酮的两名FDA小组成员表达了对该药物副作用、可能被滥用等问题的担忧。在临床试验中，药物副作用主要有出现游离状态和幻觉、头晕、视线模糊等。在强生发布的临床报告中指出，大多数不良反应在给药的第一天出现，并在24小时内就会消失。
FDA咨询委员会委员，研究成瘾和非法药物使用的专家Lee Hoffer称，20世纪90年代和21世纪初，氯胺酮是出现在娱乐场所的一种非法药物，副作用与艾氯胺酮相似。哥伦比亚大学精神疾病专家Jeffrey Lieberman认为，“毫无疑问，这是一项重大进展。但是这种药物仍然还有很多未知之处，特别是在长期使用的情况下。”
为了应对副作用对患者的影响，同时也避免滥用问题，FDA提醒使用者，这种药物可能会影响他们的认知、判断以及思维，为了避免副作用带来的不利影响，药物使用者需要至少在医疗机构监测两个小时以上。
为了防止出现滥用的情况，FDA要求，这种药物只能在经批准和认证的医生办公室或者医疗中心使用，禁止带回家使用。也就是说，所有的患者都需要每周在医疗机构进行一到两次的治疗，在监督下吸入药物。
